Mitokondriyal Hastalıklar Nelerdir?

Mitokondri, yiyecekleri vücut için enerjiye dönüştürür, ancak, arızalanmaya başlarlarsa, serbest radikaller hücreye taşabilir ve bir dizi sağlık problemi ortaya çıkabilir. Mitokondriyal disfonksiyon belirtileri ve buna bağlı hastalıklar hakkında bilgi edinmek bu hastalıkların erken teşhisi ve tedavisinde yardımcı olmaktadır.
Düzgün çalışan mitokondri, hücrenin ana enerji sağlayıcısı olduklarından sağlığın merkezinde yer alır. Bununla birlikte, mitokondri tarafından üretilen reaktif oksidatif türler zamanla birikir ve oksidatif stres yaşa bağlı hastalıklara yol açar. Mitokondrilerin hücre içindeki büyük rolü nedeniyle, mitokondriyal disfonksiyon yüzlerce hastalıkla bağlantılıdır. Ek olarak, bir dizi metabolik bozukluk, mitokondriyal veya nükleer DNA’daki genetik mutasyonlarla ilişkilidir. Bu mutasyonlar kalıtsal olabilir veya rastgele ortaya çıkabilir.
Bu koşullarda mitokondriyal disfonksiyon gözlenirken veya bunlarla bağlantılı olsa da, bunun illa ki bir nedeni olması gerekmez. Bu nedenle, mitokondriyal fonksiyonu iyileştirmeye yönelik stratejiler bu hastalıkların yönetilmesine yardımcı olabilir veya etmeyebilir. Şüphe duyulduğunda, uzman bir doktora başvurulması tavsiye edilmektedir.

Kanser Araştırması

Kanser hücreleri, tümörlerin büyümesini güçlendirmek için mitokondri gerektirir. Kanser hücreleri bu enerjiyi sağlamak için artan sayıda mitokondriye sahip olma eğilimindedir. Mitokondriyal artışa bağımsız olarak spesifik genlerin üretimini başlatan farklı transkripsiyon faktörleri veya proteinler aracılık eder. Öte yandan, kanser hücreleri serbest radikal birikmiş mitokondrilerin cirosunu arttırır. Çevredeki dokuya zarar veren kanser hücrelerinde oksidatif stres artar.
Kanserin ayırt edici özelliklerinden biri, hücrenin programlanmış hücre ölümünü (apoptoz) önleme yeteneğidir. Normalde, hücre çok fazla veya çok hızlı çoğalıyorsa, sağlıklı hücrelerin mitokondrileri bu işlemi tetikleyecektir. Bununla birlikte, kanser hücrelerinde, serbest radikaller birikmiş mitokondrilerin tahribatını artırarak programlanmış hücre ölümü önlenir. Ayrıca antioksidan yolları açarlar, böylece oksidatif stres hücre ölümünü tetiklemez.
Kanser hücrelerinin mitokondrileri, hücre ölümünü destekleyen daha düşük protein düzeylerine (BAX/BAK) ve/veya hücre ölümünü önleyen daha yüksek protein düzeylerine (BCL-2/BCL-XL) sahiptir. Kanser hücrelerindeki mitokondri ağı da farklıdır. Kanser hücrelerinde daha fazla mitokondri bulunur. Kanser hücreleri ayrıca Warburg etkisi olarak bilinen bir işlemle farklı enerji üretir. Enerji üretimi büyük ölçüde oksijensiz (anaerobik olarak), glikoliz yoluyla yapılır. Bunun nedeni apoptozu önlemek için mitokondriyal fonksiyonun azaltılması olabilir. Krebs döngüsü boyunca aerobik solunum ve oksidatif fosforilasyon, kanser hücrelerinde hala daha az derecede gerçekleşir.

Nörodejeneratif Hastalıklar

Mitokondriyal disfonksiyon, Alzheimer, ALS ve Parkinson hastalığı gibi yaşa bağlı nörodejeneratif hastalıkların büyük bir nedenidir. Yaşla birlikte serbest radikallerin birikmesi DNA ve protein hasarına yol açmaktadır. Mitokondri, enerji üretimi kaybına ve sonuç olarak hücre ölümüne neden olan kusurlu proteinleri biriktirir. Mitokondrilerin Alzheimer ve Parkinson gibi spesifik nörodejeneratif hastalıklarda farklı davrandığı (işlevsiz olduğu) gözlemlenmiştir.
Alzheimer hastalığı
• Amiloid beta proteinleri dış mitokondriyal zarın etrafında oluşur.
• Bu birikme ATP üretimini azaltır, oksidatif stresi artırır ve sonuçta hücre ölümüne neden olur.
• Amiloid beta, mitokondriyal protein üretimini arttırır.
• Mitokondriyal enzimler azalmış aktiviteye sahiptir, bu da ATP seviyelerinin azalmasına neden olur.
• Mitokondri hücre içinde yapısal değişikliklere uğrar. Uzun tüplerde (mitokondriyal füzyon) var olmak yerine, mitokondri hücre içindeki küçük parçalara bölünür (fisyon). Bu, Alzheimer hastalığı olan hastalarda görülen beyin hücrelerinin genel işlev bozukluğuna katkıda bulunur.
Parkinson hastalığı
• Parkinson hastalığının ayırt edici özelliği, hücre ölümüne ve nöron kaybına yol açan alfa-sinüklein proteininin birikmesidir.
• Parkinson hastaları bu proteini mitokondride biriktirerek oksidatif stresin artmasına ve enerji üretiminin azalmasına neden olur.
• Parkin proteini (E3 ubikitin ligazı) ve PINK1 proteini, yıkım için hasarlı mitokondrileri işaretlemekten sorumludur. Parkinson hastalığı olan hastalar bu proteinlerin düşük seviyelerine sahiptir.
• Hasarlı, düşük işleyen mitokondriler bozulmaz ve hücrede kalır.
• Alfa-sinüklein birikmeye devam ederek nörodejenerasyona neden olur
Diyabet
Hem tip 1 hem de tip 2 diyabetli hastalarda yanlış mitokondriyal fonksiyon görülmüştür. Solunum için glikoz eksikliğinin yanı sıra, diyabetik hastaların hücrelerindeki mitokondri ağı ve şekli anormal olabilir. Diyabetik hastalarda mitokondri, hücre boyunca küçük parçalara ayrılmış ağlara (artan bölünme, azalmış füzyon) ayrılır. Bu hem tip 1 hem de tip 2 diyabette gözlenmiştir. Tip 2 diyabet, hücrelerde insülin direnci ile karakterize edilir ve solunum için mevcut glikoz miktarını azaltır. Bu ATP üretimini ve dolayısıyla hücre için mevcut olan enerjiyi azaltır.
Mitokondriyal disfonksiyonun insülin direncine veya bunun bir semptomuna neden olup olmadığı bilinmemektedir. Bazı araştırmacılar mitokondriyal disfonksiyonun bir semptomdan ziyade insülin direncinin bir nedeni olabileceğini öne sürmüşlerdir. Tip 2 diyabetli hastalarda enerji üretiminden sorumlu mitokondriyal protein düzeyleri azalmıştır.
Kalp yetmezliği
Kalp hücreleri kalbin pompalanmasına güç vermek için büyük ölçüde mitokondriye güvenir. Mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stresin birikmesi nedeniyle kalp yetmezliğinde görülür. Kalp yetmezliği olan hastalarda azalmış mitokondriyal aktivite görülür. Mitokondriler, elektron taşıma zincirlerinde daha düşük aktiviteye sahiptir. Bunun nedeni mitokondriya oksijen temini kaybıdır. Oksijen tedariki azaldığından, elektron taşıma zincirindeki elektronlar oksijen tarafından alınamaz. Bu, serbest radikaller üreten elektronların birikmesine yol açar.
Kronik yorgunluk sendromu
Genellikle CFS olarak bilinen Kronik Yorgunluk Sendromu, bir kişinin günlük işlevleri yerine getirme yeteneğini% 50’den fazla azaltabilen uzun süreli (6 aydan fazla) yoğun yorgunluk semptomları ile karakterize tartışmalı ve yaşam boyu süren bir hastalıktır. CFS’li hastalar aşağıdakiler de dahil olmak üzere çeşitli diğer semptomlardan mustariptir:
• Kaygı
• Depresyon
• Baş ağrısı
• Kas Ağrısı
• Bilişsel işlev bozukluğu
Bir zamanlar akıl hastalığı olduğu düşünülmesine rağmen, artan kanıtlar mitokondriyal disfonksiyona bu bozukluğun önde gelen olası nedenlerinden biri olarak işaret etmektedir. Birden fazla klinik çalışma yapılmış ve karışık sonuçlar vermiştir. Bazı araştırmacılara göre, CFS aşağıdaki mitokondriyal anormalliklerin biri veya daha fazlasıyla bağlantılı olabilir:
• Daha küçük mitokondriyal şekil ve sayı
• Düşük L-karnitin, ALCAR, ubikinon veya CoQ10 seviyeleri
• Elektron taşıma zincirinde azaltılmış protein aktivitesi (oksidatif fosforilasyon)
• Azalan ATP üretimi
Bir dizi çalışma, sağlıklı ve normal hastaların mitokondriyal yapı veya işlevlerinde önemli bir farklılık olmadığını göstermiştir. Bu durumun nedenini, mitokondriyal disfonksiyonun rolünü ve hastaların etkili bir şekilde nasıl tedavi edileceğini tam olarak anlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Genetik hastalıklar
Mitokondriyal genlerdeki genetik mutasyonlar, 5 farklı mekanizmanın 1 veya daha fazlası yoluyla mitokondriyal disfonksiyona neden olabilir:
• Enerji üretimi için diğer molekülleri (substratları) kullanamama
• Uygunsuz Krebs çevrimi
• Elektron taşıma zinciri yoluyla kusurlu enerji üretimi (oksidatif fosforilasyon)
• Mitokondri içine ve dışına moleküllerin hatalı taşınması
• Elektron taşıma zincirindeki kusurlu proteinler
Bu kusurlar, mitokondriyal ve/veya nükleer DNA’daki mutasyonlardan kaynaklanabilir. Ek olarak, mitokondriyal DNA nükleer DNA ile iletişim kuramadığında kusurlar ortaya çıkabilir. Mitokondriyal ve/veya nükleer DNA mutasyonlarının neden olduğu bazı metabolik hastalıklar şunları içerir:
• mtDNA tükenme sendromu (MDS): MDS, herhangi biri işlevsiz mitokondriyal DNA’ya sahip olan bir grup bozukluğu ifade eder. Bu, farklı gelişimsel, kas ve beyin anormalliklerine neden olabilir. Bilinen birçok mitokondriyal hastalık MDS’nin bir sonucudur.
• Mitokondriyal miyopati: zayıflık, egzersiz intoleransı, nefes alma zorlukları veya görme sorunları gibi kas problemlerine neden olan bir mitokondriyal hastalıktır.
• Mitokondrial encephalomyopathy: Laktik asidoz ve felç benzeri bölüm ( MELAS ) vücuda beyin ve kas etkileyen bir mitokondriyal bozukluktur. İnme benzeri ataklar ve laktik asit oluşumu demans, kusma, aşırı ağrı ve kas güçsüzlüğü ile sonuçlanır.
• CoQ10 eksikliği: Koenzim Q10’da bir eksiklik, elektron taşıma zincirinin bir parçası olan bir proteindir.
• Mitokondriyal nörogastrointestinal ensefalomiyopati ( MNGIE ): Öncelikle beyni ve sindirim sistemini etkileyen nadir bir mitokondriyal hastalıktır. Sindirim sisteminin kasları ve sinirleri, yiyecekleri sistemden düzgün bir şekilde itmez.
• Mitokondriyal diyabet: Mitokondriyal DNA’da tek bir mutasyonun neden olduğu bir diyabet alt tipi olan maternal kalıtsal diyabet ve sağırlık (MIDD) olarak adlandırılır. Hastalık tip 1’e benzer işitme ve diyabet kaybıyla sonuçlanır.
• POLG mutasyonları: DNA sentezinden sorumlu mitokondriyal proteinin aktif (katalitik) kısmı olan DNA polimeraz alt birim gama kodlayan bir gendir. Bu gendeki mutasyonlar, mitokondriyal proteinlerin ve birçok mitokondriyal hastalığın kusurlu üretimine yol açar.

Mitokondriyal Darboğaz Etkisi

Mutokondriyal DNA’da mutasyon taşımak, mutlaka hastalığı iletileceği anlamına gelmez. Bazı araştırmacılara göre, mutasyona uğramış mitokondri taşıyan hücrelerin oranının hastalığın semptom göstermesi için sağlıklı mitokondri taşıyan hücrelerden anlamlı derecede yüksek olması gerekebilir.
Dişi yumurta hücresi (oosit) üretimi sırasında, her bir yumurta hücresi rastgele bir mitokondriyal DNA kopyası seçimi içerecektir. Kopyaların bazıları mutasyon taşıyabilir, bazıları ise tamamen normal olabilir. Yumurta hücresi olgunlaştıkça ve döllenmeye hazırlandıkça, birçok mitokondri rastgele çoğaltılır. Bu, mutant mitokondriyi kalıtım yoluyla alma şansını azaltabilir. Bu fenomen anne çok mutasyona uğramış mitokondri taşıyorsa, yavrularının özelliği taşımayacağı anlamına gelmektedir. Yeterli hücre mutant mitokondriyal DNA taşıyorsa örneğin, vücuttaki hücrelerin % 50’sinden fazlası çocuğun ilişkili bozukluğa sahip olması muhtemeldir.

Disfonksiyonel Mitokondriyal DNA’nın (mtDNA) Kalıtımının Önlenmesi

Yeni teknolojiler mutasyona uğramış mitokondriyal DNA’nın anneden yavrulara bulaşmasını önleyebilir. 3-ebeveyn in vitro fertilizasyon adı verilen yeni bir teknik, anneden nükleer DNA’nın sağlıklı mitokondriyal DNA’ya sahip bir donör dişi yumurtasının nükleer DNA’sı ile değiştirilmesinden oluşur. Bu nedenle, donör yumurta anneden genetik bilgi taşır, ancak taşıdığı mutasyona uğramış mitokondriyal DNA’dan da yoksundur.
İn vitro fertilizasyon gibi kullanarak, yumurta sonra yapay sperm ile döllenir. Döllenen yumurta daha sonra annenin rahmine yeniden sokulur ve rahme geçebilir. Nükleer DNA değişmediğinden, yavrular biyolojik ebeveynlerinin tüm fiziksel özelliklerine sahip olacaktır. Farklı olan tek şey, mitokondriyal DNA’nın mutasyona uğramış kopyalarını taşıyan annenin aksine, bu çocuğun uygun mitokondriyal fonksiyona sahip olacağıdır.
Mitokondriyal Disfonksiyonun Olası Belirtileri
Bazı araştırmacılar, mitokondrilerin olması gerektiği gibi çalışmadığına dair olası işaretler belirlemişlerdir. Bu belirtiler şunlardır:
• Aşırı yorgun hissetmek
• Uzun süre egzersiz yapamama
• Özellikle egzersiz sırasında nefes darlığı
• Kötü kemik büyümesi ve sağlığı
• Hareketleri, dengeyi ve koordinasyonu kontrol etme zorluğu (ataksi)
• Yürüme veya konuşma güçlüğü
• Kas zayıflığı ve ağrısı
• Kalp kası hastalığı (kardiyomiyopati)
• Bağırsak ve sindirim sorunları
• Karaciğer ve böbrek hastalığı
• Sarkık göz kapakları, görme kaybı ve diğer göz problemleri
• Diyabet ve diğer hormonal bozukluklar
• İşitmede sorun
• Migren, felç ve nöbetler
• Bazı şeyleri hatırlamakta zorluk
• Gelişimsel gecikme
• Otizm
• Tekrarlayan enfeksiyonlar
Bu semptomların mitokondriyal disfonksiyon dışında birçok nedeni olabileceği unutulmamalıdır. Aslında, doktorun tanımlayabileceği ve ele alabileceği başka bir teşhis edilebilir ve tedavi edilebilir sağlık problemiyle ilişkili olma olasılığı daha yüksektir. Bu belirtilerden musdarip olan kişilerin en iyi tedavi veya yönetim planını belirlemek için bir doktora görünmesi şiddetle tavsiye edilir.

Kaynakça:
my.clevelandclinic.org
medlineplus.gov
mitoaction.org

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu